Prof. dr. Simona Ruţă

UMF Carol Davila, Institutul de Virusologie Ştefan S Nicolau

Un nou coronavirus, denumit provizoriu 2019-nCoV, asociat cu infecţii umane respiratorii severe, a fost identificat în ianuarie 2020, în Wuhan, provincia Huabei, China. Un focar de 44 de cazuri de pneumonie atipică fusese raportat către OMS în 31 decembrie 2019, dar au existat cazuri internate încă din 1 dec. 2019.

Până la data de 4 februarie 2020 au fost raportate peste 20.000 cazuri confirmate cu 425 decese în China şi peste 150 de cazuri cu 1 deces în alte 24 de ţări din Asia, Australia, Europa şi America de Nord. Cifrele se schimbă rapid, de la o zi la alta. Un studiu publicat în Lancet, bazat pe modelare matematică, proiectează un număr de peste 78 000 cazuri, cu creştere exponenţială în multiple oraşe mari din China, într-o perioadă de 1- 2 săptămâni distanţă faţă de cazurile din Wuhan, risc ridicat de răspândire globală în absenţa unor măsuri ferme de mitigare a transmiterii şi un vârf epidemic în prima jumătate a anului 2020.

Noul coronavirus 2019-nCoV a fost iniţial identificat prin secvenţiere NGS (cu o combinaţie Illumina şi Nanopore) şi izolat în China pe culturi primare de celule epiteliale respiratorii umane. Anterior alte două coronavirusuri de origine zoonotică, cel mai probabil provenite de la lilieci, au produs epidemii respiratorii severe:

• SARS-CoV (Severe acute Respiratory Syndrome Cov) identificat în 2002 în Sudul Chinei, în regiunea Gunagdong care s-a răspândit rapid global şi până la data dispariţiei, în 2004, a cauzat peste 8,000 cazuri umane şi 774 decese (mortalitate 9.5%)
• MERS CoV (Middle East Respiratory syndrome coronavirus), identificat în 2012 în Arabia Saudită, răspândit în 27 ţări, circulă şi în prezent în Orientul Mijlociu şi a determinat până la acestă dată 2521 cazuri şi 919 decese (mortalitate 35%), asociind şi simptomatologie gastrointestinală şi insuficienţă renală acută.

Transmitere. Majoritatea cazurilor iniţiale cauzate de 2019-n CoV au avut legatură cu o piaţă locală care vindea animale vii, carne de animale exotice şi fructe de mare proaspete [19, 20], ceea ce a sugerat transmiterea zoonotică a virusului, de la o specie încă necunoscută. În prezent însă, există în China transmitere respiratorie interumană susţinută. Câteva cazuri secundare, de transmitere interumană au apărut şi în alte ţări. Unele rapoarte arată că virusul poate fi transmis şi de la persoane aflate în incubaţie (a cărei durată fost estimata între 2.5-9 zile). Rata reală a infecţiilor uşoare, nespitalizate nu este încă cunoscută. Se pare că pot exista şi infecţii asimptomatice, de la care transmiterea este puţin probabilă. MERS CoV a determinat frecvent infecţii asimptomatice, în schimb, SARSCoV aproape niciodată.

Nici unul din cele trei coronavirusuri zoonotice nu pare să aibă contagiozitate ridicată, rata de reproducere R0 fiind estimată a fi de 2.4-2.68 pentru 2019 nCoV. Transmiterea respiratorie, prin picăturile lui Pfluge sau prin fomite, este dominantă pentru toate cele 3 coronavirusuri zoonotice. În cazul SARS CoV şi MERS CoV transmiterea secundară a fost în special intraspitalicească, aerosolii generaţi în cursul unor proceduri medicale de tip intubaţie endotraheală, bronhoscopie, administrarea unor medicamente aerosolizate au facilitat răspândirea bolii. Atât în cazul SARS cât şi în cazul MERS au existat pacienţi aşa numiţi „supersheeders”, care au eliminat concentraţii foarte mari ale virusului, generând un număr impresionant de cazuri secundare. În cazul SARS a fost evidenţiată şi posibila transmitere fecal- orală, de la cazurile cu diaree profuză, apoasă. Într-un complex de apartamente din Hong Kong (Amoy Garden), au fost înregistrate nu mai puţin de 300 de cazuri de SARS, transmise de la un pacient cu diaree, care a contaminat canalizarea imobilului, virusul fiind izolat din gurile de scurgere ale băilor.

Origine. Analiza genomică a arătat ca 2019-nCoV este un betacoronavirus distinct faţă de coronavirusurile SARS CoV şi MERS CoV. Toate cele trei coronavirusuri zoonotice au ca rezervor liliecii, însă specii diferite şi s-au transmis la om printr-o gazdă intermediară. Aceasta rămâne încă necunoscută pentru

2019-nCoV. Pentru SARSCoV este reprezentată de zibeta (Palm civet), iar pentru MERSCoV de camilă. Analizele filogenetice arată introducerea recentă a 2019-nCoV în populaţia umană, precum şi înrudirea sa cu un coronavirus izolat anterior de la lilieci din provincia Yunnan (BatCoV RaTG13), faţă de care există 96.3% similitudine genetică. Rezultatele secvenţierii întregului genom arată că 2019-nCoV reprezintă o cladă distinctă faţă de alte coronavirusri SARS-like de la lilieci şi nu este un recombinant între alte coronavirusuri umane sau animale, aşa cum sugeraseră studii preliminare bazate pe analiza secvenţelor glicoproteinei virale.

Receptori celulari. SARS CoV utilizează o metalopeptidază ACE II (enzimă de conversie a angiotensinei 2), prezentă pe celule epiteliale din căile respiratorii inferioare, ceea ce explică excreţia virală marcată apărută relativ târziu în cursul bolii (după 10 zile de la debut) şi frecvenţa transmiterii intraspitaliceşti, prin proceduri generatoare de aerosoli. Unele studii preliminare sugerează că acelaşi receptor ar fi utilizat şi de 2019 nCoV.

MERS Cov utilizează un receptor distinct, o dipeptidilpeptidază -DPP4 (CD26), care se regăseşte în tractul respirator inferior, mai ales pe celulele epiteliale alveolare, dar şi în alte ţesuturi, ceea ce explică asocierea frecventă a simptomatologiei respiratorii cu cea gastrointestinală şi cu insuficienţă renală acută. Numeroase studii au urmărit hiperexpresia acestei molecule la pacienţi cu comorbidităţi (obezitate, astm), infecţii virale concomitente şi la fumători, consideraţi a fi la risc pentru evoluţia severă a bolii.

Diagnosticul infecţiei cu noul coronavirus se pune în prezent pe baza detecţiei acidului nucleic viral prin real time PCR în exudat nazo-faringian, lavaj brohoalveolar sau aspirat traheobronsic. Protocolalele şi reactivii necesari pot fi obţinuţi prin intermediul OMS şi CDC, SUA. Teste de detecţie a anticorpilor anti 2019-nCoV ar putea fi realizate în curând, permiţând evaluarea seroprevalentei infecţiei şi evidenţierea infecţiilor asimptomatice. Recent 2019-nCoV a fost izolat pe culturi de celule şi în Australia, la Peter Doherty Institute for Infection and Immunity din Melbourne. Laboratorul, primul din afara Chinei care obţine o tulpină virală provenită de la un pacient, va colabora cu OMS pentru a distribui izolatul către alte centre de referinţă.

Tratamentul infecţiilor cu coronavirusuri zoonotice. În prezent tratamentul este simptomatic şi suportiv, nu există un tratament etiologic. Experimental, o serie de antivirale cu spectru larg sunt testate pentru infecţiile cu coronavirusuri, inclusiv cu 2019- nCoV.

Pentru infecţia cu MERS CoV se testează într-un trial clinic (MIRACLE) în Arabia Saudită o combinaţie de interferon beta şi inhibitor de proteaza (lopinavir combinat cu un potenţator farmacologic- ritonavir- formulă administrată frecvent în infecţia HIV), care a fost eficientă in vitro.

Studii pe modele animale au arătat efectul superior al unui inhibitor al ARN polimerazei virale – remdesivir, care îmbunătăţeşte funcţia pulmonară şi reduce atât încărcarea virală, cât şi leziunile la nivel pulmonar.

Anterior, în cursul epidemiilor cauzate de SARS CoV şi MERS CoV studii observaţionale au arătat unele beneficii clinice asociate imunoprofilaxiei pasive bazate pe administrarea plasmei provenite de la pacienţi vindecaţi, utilizări combinate a PEG IFN alfa şi ribavirinei, utilizării combinate a unor doze crescute de corticosteroizi şi interferonului alfacon-1.

O serie de medicamente tradiţionale chinezeşti sunt utilizate empiric. Se realizează un screening permanent al bibliotecilor de compuşi chimici şi al bazelor de date pentru a găsi potenţiale antivirale eficiente.

Prevenţie.

Vaccin. În prezent nu există un vaccin anti coronavirusuri. Studii preliminare au fost realizate în cursul epidemiei SARS CoV, dar abandonate după dispariţia virusului. La ora actuală sunt testaţi mai mulţi candidaţi vaccinali, în studii finanţate atât de companii farmaceutice, cât şi de NIH, SUA şi de alianţa globală Cepi (un parteneriat între organizaţii publice, private, filantropice şi ale societăţii civil pentru inovare în pregătirea împotriva epidemiilor) .

Măsuri de sănătate publică. OMS a declarat pe 30 ianuarie epidemia generată de noul coronavirus 2019- nCoV o urgenţă internaţională de sănătate publică. Aceasta semnalează necesitatea unui răspuns rapid coordonat internaţional, în special pentru a preveni acumularea de cazuri în regiunile cu resurse limitate. Nu sunt impuse restricţii de circulaţie pentru bunuri şi persoane, dar se aşteaptă ca fiecare ţară să facă o analiză a riscului şi raportului cost-beneficii legate de astfel de măsuri. Fiecare ţară trebuie să fie pregătită pentru supraveghere activă, depistarea precoce, izolarea şi gestionarea cazurilor, identificarea contacţilor şi prevenirea răspândirii ulterioare a infecţiei cu 2019-nCoV şi trebuie să colaboreze cu OMS.

Anterior, China instituise carantină completă pentru mai multe metropole (>54 milioane de persoane), prima fiind Wuhan, oraş cu 11 milioane de locuitori, în care s-a diagnosticat pentru prima dată infecţia. La 23 ianuarie, atât mijloacele de transport în comun din oraş, cât şi traficul aerian şi cel feroviar dinspre Wuhan au fost suspendate în încercarea de a stopa diseminarea noului coronavirus.

O serie de ţări au instituit interdicţii de intrare pentru persoanele cu risc de transmitere a noului coronavirus. Aceste măsuri sunt justificate dacă ţinem cont de modul în care a evoluat epidemia SARS din 2003-2004, un exemplu de ce însemnă o viroză emergentă în condiţiile globalizării, urbanizării excesive, cu supraaglomerări populaţionale şi vitezei mari de deplasare. SARS a fost recunoscut la sfârşitul lunii februarie 2003, după ce infecţii fuseseră diagnosticate în China încă din noiembrie 2002, fără să fie însă raportate către OMS. Cazul index pentru transmiterea bolii dincolo de teritoriul Chinei continentale a fost un medic de 65 de ani, ce îngrijise pacienţi bolnavi de SARS în Guangdong. La 21 februarie 2003 acesta s-a cazat la un hotel din Hong Kong, prezentând semnele unei afecţiuni respiratorii ce debutase cu 6 zile în urmă. Starea sănătăţii sale s-a deteriorat rapid, o zi mai târziu a fost internat şi a decedat pe 4 martie. O serie de cazuri secundare au apărut în spital şi 17 persoane care au venit în contact cu pacientul index la hotel au fost infectate, declanşând epidemia din Hong Kong. Unele dintre acestea au călătorit spre Vietnam, Singapore şi Toronto, unde au devnit sursa epidemiilor locale. La 28 februarie 2003 un pacient cu simptomatologie pseudogripală este internat într-un mic spital privat din Hanoi, Vietnam; 60 de membri ai personalului medical se îmbolnăvesc. Dr. Carlo Urbani, ofiţerul OMS din regiune, instituie rapid carantina completă a spitalului, limitând astfel răspândirea bolii şi avertizează OMS despre existenţa noului sindrom. El însuşi rămâne în spital până pe data de 11 martie, când călătoreşte spre Bangkok, Thailanda; în timpul zborului devine simptomatic, se autoizolează pe aeroport şi decedează dupã 18 zile, pe 29 martie 2003. Pe 12 martie 2003, OMS a instituit alertă globală de sănătate publică, iar 3 zile mai târziu s-a constituit cea mai mare reţea internaţională de laboratoare pentru studiul noului sindrom, care avea să identifice SARS CoV.

Bibliografie selectivă

O pagină specială dedicată noului coronavirus este menţinută de

New England Journal of Medicine – https://www.nejm.org/coronavirus Lancet https://www.thelancet.com/coronavirus

OMS https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019 CDC https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-nCoV/index.html

ECDC https://www.ecdc.europa.eu/en/geographical-distribution-2019-ncov-cases

Articolele cele mai importante sunt menţionate mai jos, iar o opinie despre rapiditatea publicării a fost publicată de: Rubin EJ, Baden LR, Morrissey S, Campion EW. Medical Journals and the 2019-nCoV Outbreak. N Engl J Med. 2020 Jan 27. doi: 10.1056/NEJMe2001329. [Epubahead of print] PubMed PMID: 31986242

Izolarea 2019-nCoV

1. Zhu N, Zhang D, Wang W, Li X, Yang B, Song J, Zhao X, Huang B, Shi W, Lu R, Niu P, Zhan F, Ma X, Wang D, Xu W, Wu G, Gao GF, Tan W; China Novel Coronavirus Investigating and Research Team. A Novel Coronavirus from Patients with Pneumonia in China, 2019. N Engl J Med. 2020 Jan 24. doi: 10.1056/NEJMoa2001017. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 31978945.
2. Chan JF, Kok KH, Zhu Z, Chu H, To KK, Yuan S, Yuen KY. Genomic characterization of the 2019 novel human-pathogenic coronavirus isolated from a patient with atypical pneumonia after  visiting Wuhan. Emerg Microbes Infect. 2020 Dec;9(1):221-236. doi: 10.1080/22221751.2020.1719902. PubMed PMID: 31987001.
3. Chen Y, Liu Q, Guo D. Emerging coronaviruses: genome structure, replication, and pathogenesis. J Med Virol. 2020 Jan 22. doi: 10.1002/jmv.25681. [Epub aheadof print] Review. PubMed PMID: 31967327.

Evoluţia epidemiei

1. Paules CI, Marston HD, Fauci AS. Coronavirus Infections-More Than Just the Common Cold. JAMA. 2020 Jan 23. doi: 10.1001/jama.2020.0757. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 31971553.
   1. Li Q, Guan X, Wu P, Wang X, Zhou L, Tong Y, Ren R, Leung KSM, Lau EHY, WongJY, Xing X, Xiang N, Wu Y, Li C, Chen Q, Li D, Liu T, Zhao J, Li M, Tu W, Chen C,Jin L, Yang R, Wang Q, Zhou S, Wang R, Liu H, Luo Y, Liu Y, Shao G, Li H, Tao Z, Yang Y, Deng Z, Liu B, Ma Z, Zhang Y, Shi G, Lam TTY, Wu JTK, Gao GF, Cowling BJ,Yang B, Leung GM, Feng Z. Early Transmission Dynamics in Wuhan, China, of Novel Coronavirus-Infected Pneumonia. N Engl J Med. 2020 Jan 29. doi:10.1056/NEJMoa2001316. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 31995857.
   1. The Lancet. Emerging understandings of 2019-nCoV. Lancet. 2020 Jan 24. pii: S0140- 6736(20)30186-0. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30186-0. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 31986259.
   1. Li X, Zai J, Wang X, Li Y. Potential of large ‘first generation’ human-to-human transmission of 2019-nCoV. J Med Virol. 2020 Jan 30. doi: 10.1002/jmv.25693. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 31997390.
   1. Rothe C, Schunk M, Sothmann P, Bretzel G, Froeschl G, Wallrauch C, Zimmer T, Thiel V, Janke C, Guggemos W, Seilmaier M, Drosten C, Vollmar P, Zwirglmaier K, Zange S, Wölfel R, Hoelscher M. Transmission of 2019-nCoV Infection from an Asymptomatic Contact in Germany. N Engl J Med. 2020 Jan 30. doi: 10.1056/NEJMc2001468. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 32003551.
   1. Hui DS, I Azhar E, Madani TA, Ntoumi F, Kock R, Dar O, Ippolito G, Mchugh TD,Memish ZA, Drosten C, Zumla A, Petersen E. The continuing 2019-nCoV epidemic threat of novel coronaviruses to global health – The latest 2019 novel coronavirus outbreak in Wuhan, China. Int J Infect Dis. 2020 Jan 14;91:264-266. doi: 10.1016/j.ijid.2020.01.009. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 31953166.
   1. Wu JT, Leung K, Leung GM. Nowcasting and forecasting the potential domestic and international spread of the 2019-nCoV outbreak originating in Wuhan, China: a modelling study, Lancet 2020 [Epub ahead of print],DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30260-9

Clinica infecţiei

1. Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y, Zhang L, Fan G, Xu J, Gu X, ChengZ, Yu T, Xia J, Wei Y, Wu W, Xie X, Yin W, Li H, Liu M, Xiao Y, Gao H, Guo L, XieJ, Wang G, Jiang R, Gao Z, Jin Q, Wang J, Cao B. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020 Jan 24. pii: S0140-6736(20)30183-5. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30183-5. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 31986264.

• Chan JF, Yuan S, Kok KH, To KK, Chu H, Yang J, Xing F, Liu J, Yip CC, Poon RW,Tsoi HW, Lo SK, Chan KH, Poon VK, Chan WM, Ip JD, Cai JP, Cheng VC, Chen H, HuiCK, Yuen KY. A familial cluster of pneumonia associated with the 2019 novel coronavirus indicating person-to-person transmission: a study of a family cluster. Lancet. 2020 Jan 24. pii: S0140-6736(20)30154-9. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30154-9. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 31986261.

Originea virusului şi receptorii celulari

1. Paraskevis D, Kostaki EG, Magiorkinis G, Panayiotakopoulos G, Sourvinos G, Tsiodras S. Full- genome evolutionary analysis of the novel corona virus (2019-nCoV) rejects the hypothesis of emergence as a result of a recent recombination event. Infect Genet Evol. 2020 Jan 28:104212. doi:10.1016/j.meegid.2020.104212. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 32004758.
2. Ji W, Wang W, Zhao X, Zai J, Li X. Homologous recombination within the spike glycoprotein of the newly identified coronavirus may boost cross-species transmission from snake to human. J Med Virol. 2020 Jan 22. doi:10.1002/jmv.25682. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 31967321.
3. Wan Y, Shang J, Graham R, Baric RS, Li F. Receptor recognition by novel coronavirus from Wuhan: An analysis based on decade-long structural studies of SARS. J Virol. 2020 Jan 29. pii: JVI.00127-20. doi: 10.1128/JVI.00127-20. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 31996437.
4. Benvenuto D, Giovannetti M, Ciccozzi A, Spoto S, Angeletti S, Ciccozzi M. The 2019-new coronavirus epidemic: evidence for virus evolution. J Med Virol. 2020Jan 29. doi: 10.1002/jmv.25688. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 31994738.
5. Li W, Moore MJ, Vasilieva N, Sui J, Wong SK, Berne MA, Somasundaran M, Sullivan JL, Luzuriaga K, Greenough TC, Choe H, Farzan M. Angiotensin-converting enzyme 2 is a functional receptor for the SARS coronavirus. Nature. 2003 Nov 27;426(6965):450-4. PubMed PMID: 14647384.

Diagnostic

1. Corman VM, Landt O, Kaiser M, Molenkamp R, Meijer A, Chu DK, Bleicker T, Brünink S, Schneider J, Schmidt ML, Mulders DG, Haagmans BL, van der Veer B, van den Brink S, Wijsman L, Goderski G, Romette JL, Ellis J, Zambon M, Peiris M,Goossens H, Reusken C, Koopmans MP, Drosten C. Detection of 2019 novelcoronavirus (2019-nCoV) by real-time RT-PCR. Euro Surveill. 2020 Jan;25(3). doi: 10.2807/1560-7917.ES.2020.25.3.2000045. PubMed PMID: 31992387.

Tratament

1. Lu H. Drug treatment options for the 2019-new coronavirus (2019-nCoV). Biosci Trends. 2020 Jan

28. doi: 10.5582/bst.2020.01020. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 31996494.

• Sheahan TP, Sims AC, Leist SR, Schäfer A, Won J, Brown AJ, Montgomery SA, Hogg A, Babusis D, Clarke MO, Spahn JE, Bauer L, Sellers S, Porter D, Feng JY, Cihlar T, Jordan R, Denison MR, Baric RS. Comparative therapeutic efficacy of remdesivir and combination lopinavir, ritonavir, and interferon beta against MERS-CoV. Nat Commun. 2020 Jan 10;11(1):222. doi: 10.1038/s41467-019- 13940-6.
• Arabi YM, Alothman A, Balkhy HH, Al-Dawood A, AlJohani S, Al Harbi S, Kojan S,Al Jeraisy M, Deeb AM, Assiri AM, Al-Hameed F, AlSaedi A, Mandourah Y, AlmekhlafiGA, Sherbeeni NM, Elzein FE, Memon J, Taha Y, Almotairi A, Maghrabi KA, QushmaqI, Al Bshabshe A, Kharaba A, Shalhoub S, Jose J, Fowler RA, Hayden FG, Hussein MA; And the MIRACLE trial group. Treatment of Middle East Respiratory Syndromewith a combination of lopinavir-ritonavir and interferon-β1b (MIRACLE trial):study protocol for a randomized controlled trial. Trials. 2018 Jan 30;19(1):81.doi: 10.1186/s13063-017-2427-0.

• Falzarano D, de Wit E, Martellaro C, Callison J, Munster VJ, Feldmann H. Inhibition of novel β coronavirus replication by a combination of interferon-α2b and ribavirin. Sci Rep. 2013;3:1686. doi: 10.1038/srep01686. PubMed PMID:23594967; PubMed Central PMCID: PMC3629412.

Istoric epidemia SARS şi MERS

1. S Ruta, C Cernescu Viroze cu potential bioterorist, Ed Carol Davila, 2004
2. de Wit E, van Doremalen N, Falzarano D, Munster VJ. SARS and MERS: recent insights into emerging coronaviruses. Nat Rev Microbiol. 2016 Aug;14(8):523-34 doi: 10.1038/nrmicro.2016.81. Epub 2016 Jun 27. Review. PubMed PMID: 27344959.
3. Al-Tawfiq JA, Smallwood CA, Arbuthnott KG, Malik MS, Barbeschi M, Memish ZA. Emerging respiratory and novel coronavirus 2012 infections and mass gatherings.East Mediterr Health J. 2013;19 Suppl 1:S48-54. Review. PubMed PMID: 23888795.
4. Hijawi B, Abdallat M, Sayaydeh A, Alqasrawi S, Haddadin A, Jaarour N, Alsheikh S, Alsanouri T. Novel coronavirus infections in Jordan, April 2012: epidemiological findings from a retrospective investigation. East Mediterr Health J. 2013;19 Suppl 1:S12-8. PubMed PMID: 23888790.